全球每年有近500万人的死亡与抗生素耐药性有关，因此迫切需要对抗耐药菌株的新方法。
斯坦福大学医学院和麦克马斯特大学的研究人员正在用生成式人工智能来解决这个问题。一个名为SyntheMol(合成分子)的新模型为六种新药创造了结构和化学配方，这些新药旨在杀死鲍曼不动杆菌的耐药菌株，鲍曼不动杆菌是导致抗菌素耐药性相关死亡的主要病原体之一。
研究人员在3月22日发表在《自然机器智能》杂志上的一项研究中描述了他们的模型和对这些新化合物的实验验证。
生物医学数据科学副教授、该研究的共同资深作者詹姆斯·邹博士说:“快速开发新的抗生素对公共卫生有巨大的需求。”“我们的假设是，有很多潜在的分子可能是有效的药物，但我们还没有制造或测试它们。这就是为什么我们想用人工智能来设计自然界中从未见过的全新分子。”
在生成式人工智能(ChatGPT等大型语言模型的基础)出现之前，研究人员采用了不同的计算方法来开发抗生素。他们使用算法来浏览现有的药物库，找出那些最有可能对特定病原体起作用的化合物。
这项技术筛选了1亿种已知化合物，取得了成果，但在寻找所有可能具有抗菌特性的化合物方面，它只是触及了表面。
“化学空间是巨大的，”斯坦福大学计算科学博士生、该研究的共同主要作者凯尔·斯旺森(Kyle Swanson)说。“人们估计有近1060种可能的药物样分子。所以1亿远不能覆盖整个市场。”
为了药物开发而产生幻觉
斯旺森说，生成式人工智能的“幻觉”倾向，或凭空编造反应，在药物发现方面可能是一个福音，但之前用这种人工智能制造新药的尝试，导致了在现实世界中不可能制造出来的化合物。研究人员需要在SyntheMol的活动周围设置护栏，即确保模型所设想的任何分子都可以在实验室中合成。
斯旺森说:“我们通过试图弥合计算工作和湿实验室验证之间的差距来解决这个问题。”
该模型经过训练，可以使用超过13万个分子构建模块和一组经过验证的化学反应来构建潜在的药物。它不仅生成了最终的化合物，而且还生成了这些构建块的步骤，为研究人员提供了一套生产药物的配方。
研究人员还根据不同化学物质对鲍曼不动杆菌的抗菌活性的现有数据对模型进行了训练。有了这些指导方针和它的构建模块启动集，SyntheMol在不到9小时的时间里生成了大约25000种可能的抗生素和制造它们的配方。为了防止细菌对新化合物迅速产生耐药性，研究人员随后过滤了生成的化合物，只保留与现有化合物不同的化合物。
“现在我们不仅有了全新的分子，而且有了如何制造这些分子的明确指示，”邹说。
一个新的化学空间
研究人员选择了70种最有可能杀死细菌的化合物，并与乌克兰化学公司Enamine合作合成它们。该公司能够有效地产生58种这样的化合物，当研究人员在实验室对它们进行测试时，其中6种杀死了鲍曼不动杆菌的耐药菌株。这些新化合物还显示出对其他易产生抗生素耐药性的感染性细菌的抗菌活性，包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和MRSA。
科学家们能够进一步测试六种化合物中的两种对小鼠的毒性，因为其他四种不溶于水。他们测试的两种似乎是安全的;邹说，下一步是在感染鲍曼不动杆菌的老鼠身上测试这些药物，看看它们是否在活体上起作用。
这六种化合物彼此之间以及与现有抗生素都有很大的不同。研究人员不知道它们的抗菌特性是如何在分子水平上起作用的，但探索这些细节可以得出与其他抗生素开发相关的一般原理。
邹说:“这个人工智能真的在设计和教授我们人类以前从未探索过的化学领域的全新部分。”
邹和斯旺森还在改进SyntheMol，扩大其业务范围。他们正在与其他研究小组合作，利用该模型发现治疗心脏病的药物，并为实验室研究创造新的荧光分子。
更多信息:Kyle Swanson等人，用于设计和验证易于合成和结构新颖的抗生素的生成人工智能，Nature Machine Intelligence(2024)。DOI: 10.1038/s42256-024-00809-7期刊信息:自然机器智能由斯坦福大学医学中心提供引文:生成人工智能开发抗生素耐药细菌的潜在新药(2024年，3月28日)检索自2024年3月28日https://techxplore.com/news/2024-03-generative-ai-potential-drugs-antibiotic.html本文档受版权保护。除为私人学习或研究目的而进行的任何公平交易外，未经书面许可，不得转载任何部分。内容仅供参考之用。
